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Neurología de Sistemas y Neuroterapias Pablo Villoslada Díaz

Nuestro grupo está interesado en comprender cómo funciona el cerebro y cómo surgen las enfermedades desde una perspectiva sistémica para desarrollar las terapias más eficaces para mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes, que padecen enfermedades neuroinflamatorias (como la esclerosis múltiple) o neurodegenerativas (como la demencia, la ELA o los trastornos del movimiento). 

El enfoque de la biología de sistemas o de las neurociencias de sistemas considera el cerebro como un todo, compuesto por neuronas y glía, genes y moléculas, redes cerebrales y dominios cognitivos. En cada nivel y para cada enfermedad, algunas son más destacadas que otras, pero todas deben ser consideradas. Luego, utilizamos intervenciones clínicas, de imagen, neurotecnología, multiómicas o terapéuticas para obtener datos, matemáticas, estadísticas e inteligencia artificial para crear conocimiento y teoría y luego regresar a los pacientes. Este es el círculo virtuoso de teoría-experimentos-tecnología que permitiría comprender cómo surgen las diferentes enfermedades del sistema nervioso central y proponer cómo tratarlas.

Desde la perspectiva terapéutica, buscamos activamente la neuromodulación no invasiva para restaurar el funcionamiento de la red cerebral, el diseño de oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, genéticas y esporádicas, o la tolerización inmune para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS) o la neuromielitis ópitca (NMO).

Principales líneas de investigación del grupo

1. Abordaje de la Neurología de Sistemas a la esclerosis múltiple (MS) y las enfermedades neurodegenerativas.

Desarrollamos redes y modelos dinámicos de la patogénesis de la MS y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer para comprender las principales vías que impulsan la patogénesis de la enfermedad. Abordamos la cuestión integrando múltiples escalas de datos, desde moléculas hasta células, tejidos y fenotipo. Las redes permiten integrar datos complejos y comprender cómo se organiza el sistema e influye en el funcionamiento del cerebro. El modelado matemático añade la perspectiva de la dimensión temporal para comprender cómo progresan las enfermedades cerebrales. Finalmente, modelar el papel de las terapias en el funcionamiento de la red cerebral es un enfoque que utilizamos para personalizar los planes terapéuticos.

2. Ultrasonido Focalizado no invasivo para modular redes cerebrales.

La ecografía focalizada (FUS) es un enfoque novedoso para modular el funcionamiento de neuronas y células gliales sin necesidad de cirugía con excelente resolución espacial y temporal. Las recientes mejoras tecnológicas, como el uso de conjuntos de transductores de ultrasonido y algoritmos de corrección de aberraciones óseas, han mejorado significativamente la precisión de la modulación de las redes neuronales profundas del cerebro y la corteza. Esta tecnología permite inducir lesiones (ablaciones térmicas mediante FUS de alta intensidad), abrir la barrera hematoencefálica, posibilitar la biopsia líquida y la penetración de fármacos en el SNC, o modular la actividad de las redes cerebrales a nivel funcional (en función de la respuesta de mecanorreceptores presentes en neuronas y glía) utilizando FUS de baja intensidad. Estamos desarrollando nuevo hardware y software para modular regiones del SNC como los ganglios basales, el cerebelo, la médula espinal y la corteza. De hecho, estamos realizando ensayos clínicos utilizando dispositivos FUS aprobados para el tratamiento de múltiples enfermedades neurológicas (demencia, ELA, enfermedad de Parkinson, temblor esencial, epilepsia, MS) o psiquiátricas (trastorno depresivo mayor, trastornos alimentarios o insomnio).

3. N=1 terapias para enfermedades neurodegenerativas mediante el diseño de oligonucleótidos antisentido.

Estamos combinando los avances en la terapia con ARN y la administración de fármacos al SNC mediante el uso de exosomas para diseñar y desarrollar oligonucleótidos antisentido (ASO) para el tratamiento de casos genéticos de enfermedades neurodegenerativas como la ELA, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington. Nuestro objetivo es completar el proceso traslacional, desde la identificación de mutaciones, el diseño de ASO y las pruebas con animales in vitro y modelos animales, hasta la aprobación regulatoria y los ensayos de fase 1/2/3 en casos individuales. Este enfoque proporcionará información fundamental para desarrollar ASO para el tratamiento de casos esporádicos dirigidos a la neurodegeneración y la neuroinflamación.

4. Evaluación de la vía visual para el seguimiento de enfermedades cerebrales.

La vía visual, que comienza en la retina, termina en la corteza occipital y se extiende hasta la corteza parietal y temporal, es uno de los sistemas cerebrales mejor comprendidos. El sistema visual se ve frecuentemente dañado por enfermedades neuroinflamatorias como la MS o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson. Las nuevas tecnologías, como la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral, los potenciales evocados visuales multifocales, la electrorretinografía o los sistemas de seguimiento ocular, permiten evaluar de forma exquisita el daño de este sistema y monitorizar la progresión de las enfermedades cerebrales.

5. Comprender y prevenir la pérdida auditiva para promover un envejecimiento saludable del cerebro.

La pérdida de audición debida a procesos inflamatorios, isquémicos, neurodegenerativos y al envejecimiento es común en la población de mayor edad. Desde la pérdida auditiva repentina hasta la presbiacusia, la pérdida auditiva produce una discapacidad significativa y es uno de los factores de riesgo más críticos para desarrollar demencia y aislamiento social. Por esta razón, nuestro objetivo es comprender la patogénesis de las diferentes formas de pérdida auditiva y desarrollar enfoques neuroprotectores y terapéuticos para preservar la audición y disminuir el riesgo de demencia.

6. Restaurar la tolerancia inmune en enfermedades desmielinizantes.

Las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (MS), la neuromielitis óptica (NMO) o la enfermedad asociada a MOG (MOGAD) requieren la pérdida de la tolerancia inmune natural a los autoantígenos debido a la predisposición genética, factores ambientales e infecciones virales como el virus de Epstein-Barr. El proceso autoinmune se vuelve crónico una vez que se rompe la tolerancia y requiere inmunoterapias a largo plazo para prevenir el daño. La cura de las enfermedades autoinmunes requerirá restaurar la tolerancia inmune. Nuestro equipo se centra en potenciar la función reguladora adquirida de las células Tr1 para restaurar la tolerancia inmune en pacientes con NMO.