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Cáncer colorectal Miguel Pera

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REGULACIÓN DEL CICLO DE DIFERENCIACIÓN CELULAR EN CÁNCER DE COLON (IP: X.Mayol)

Resistencia de las células de los cánceres de colon al metotrexato

Hemos caracteritzado la dinámica de supervivencia/muerte de la población celular que sustenta la adquisición de resistencia al fármaco metotrexato en el modelo celular de cáncer de colon HT-29 (Lesuffleur et al., Cancer Res 1990, 50:6334-43) y hemos propuesto un nuevo mecanismo –selección dinámica- que explica la aparición de variantes de células tumorales resistentes al metotrexato (de Anta et al., Biochim Biophys Acta 2005, 1721:98-106; de Anta et al., Int J Cancer 2006, 119:1607-15). Así mismo hemos descubierto que la maquinaria de control de los checkpoints del ciclo celular, especialmente la via induida en respuesta a la lesión del DNA, constituye uno de los principales determinantes de la supervivencia/resistencia celular al tratamiento con metotrexato (de Anta et al., Anticancer Drugs 2006, 17:1171-7); por lo tanto, nuestros resultados, junto con otros trabajos realizados  en este campo, apoyan a la noción que los checkpoints del ciclo celular constituyen posibles dianas para mejorar la eficacia de los fármacos antitumorales.

Selección dinámica de la resistencia a metotrexato en células HT-29 de cáncer de colon. El tratamiento continuo de células que sobreviven los 10 primeros días de exposición al fármaco (A) lleva a la selección de clons establemente resistentes después de 60 días (B, colónias grandes). Estos clons se definen como aquellos que muestran una capacidad incrementada de crecimiento en presencia de metotrexato después de haber estado aislados en medio control y vueltos a tratar otra vez (C). Las colónias grandes que se muestran a B fueron aisladas, crecidas en absencia de fármaco y tratadas otra vez durante 5 días con 10-7 M MTX (colónias 1 a 15 a C) en paralelo con la población HT-29 parental (HT-29) y poblaciones resistentes a 10-6 M (HT-29 M6) o 10-7 M MTX (HT-29 M7-1, HT-29 M7-2); los datos mostrados representan el porcentaje de células respecto a los cultivos no tratados después del experimento de 5 días.

Referencias:

• de Anta JM, Real FX, Mayol X. Low tumor cell density environment yields survival advantage of tumor cells exposed to MTX in vitro. Biochim Biophys Acta. 2005 Jan 18;1721(1-3):98-106.
• de Anta JM, Mayo C, Solé F, Salido M, Espinet B, Corzo C, Petzold M, Villa O, Serrano S, Real FX, Mayol X. Methotrexate resistance in vitro is achieved by a dynamic selection process of tumor cell variants emerging during treatment. Int J Cancer. 2006 Oct 1;119(7):1607-15.
• de Anta JM, Pérez-Castro AJ, Freire R, Mayol X. The DNA damage checkpoint is activated during residual tumour cell survival to methotrexate treatment as an initial step of acquired drug resistance. Anticancer Drugs. 2006 Nov;17(10):1171-7.

Contacto: Xavier Mayol, xmayol(ELIMINAR)@imim.es, teléfono 93.316.04.24, fax 93.316.04.10.